Descubren la causa genética de la ataxia, de una rara enfermedad neurológica

Durante un cuarto de siglo, las familias que lidian contra esta rara dolencia se han enfrentado a su progresión implacable sin comprender claramente sus orígenes. El estudio liderado por investigadores de la Universidad de Utah (EE.UU.), liderado por Stefan Pulst y K. Pattie Figueroa, ha desentrañado las bases genéticas de esta enfermedad, ofreciendo esperanza a las familias afectadas y allanando el camino para posibles tratamientos.

La ataxia espinocerebelosa 4 se manifiesta como un deterioro progresivo de la función motora, típicamente marcada por dificultades para caminar y mantener el equilibrio. Su inicio suele ser a los 40 o 50 años, pero a veces se presentan en la adolescencia tardía.

La investigación, publicada en la revista ‘Nature Genetics‘, marca un hito significativo en la comprensión de SCA4.

Estudios previos habían identificado una región cromosómica específica implicada en la enfermedad, pero la complejidad de esta región obstaculizaba los esfuerzos para señalar la aberración genética causante. Sin embargo, aprovechando tecnologías de secuenciación de vanguardia y contando con la colaboración de socios internacionales, Pulst, Figueroa y su equipo descubrieron una anomalía genética crucial asociada con SCA4.

Clave en su descubrimiento es un gen llamado ZFHX3, dentro del cual reside un segmento elongado de ADN repetitivo en pacientes con SCA4. Esta expansión interrumpe la capacidad de la célula para reciclar eficazmente las proteínas, lo que lleva a la acumulación de agregados proteicos, una característica distintiva de las enfermedades neurodegenerativas.

Nuevos tratamientos

Pulst subraya la importancia de este hallazgo, destacando cómo aclara los mecanismos celulares subyacentes a la patogénesis de SCA4 y proporciona una base para estrategias terapéuticas dirigidas.

Los paralelismos observados entre SCA4 y otra forma de ataxia, SCA2, enfatizan aún más el impacto translacional potencial de esta investigación.

Los ensayos clínicos en curso dirigidos al reciclaje de proteínas en SCA2 ofrecen un destello de esperanza para los pacientes con SCA4, sugiriendo que las intervenciones terapéuticas diseñadas para abordar las vías moleculares compartidas podrían ofrecer beneficios tangibles en la mitigación de la progresión de la enfermedad.

Más allá de sus implicaciones para los tratamientos futuros, la identificación de la base genética de SCA4 tiene un significado profundo para las familias afectadas.

Armados con el conocimiento de su predisposición genética, los individuos pueden tomar decisiones informadas sobre la planificación familiar y el manejo de la atención médica.

Para Figueroa «los resultados tener un gran valor en la contribución de los pacientes con SCA4 y sus familias al esfuerzo de investigación ».

Encontrar el cambio genético que conduce a SCA4 es esencial para desarrollar mejores tratamientos, afirma Pulst. «El único paso para mejorar realmente la vida de los pacientes con enfermedades hereditarias es descubrir cuál es la causa principal. Ahora podemos atacar los efectos de esta mutación potencialmente en múltiples niveles».

Pero aunque los tratamientos tardarán mucho en desarrollarse, el simple hecho de conocer la causa de la enfermedad puede ser increíblemente valioso para las familias afectadas por SCA4, dice Figueroa, el primer autor del estudio. Las personas de familias afectadas pueden saber si tienen o no el cambio genético que causa la enfermedad, lo que puede ayudar a fundamentar decisiones de vida como la planificación familiar. «Pueden venir y hacerse la prueba y tener una respuesta, para bien o para mal», dice Figueroa.

Los investigadores enfatizan que sus descubrimientos no habrían sido posibles sin la generosidad de los pacientes de SCA4 y sus familias, cuyo intercambio de registros familiares y muestras biológicas les permitió comparar el ADN de individuos afectados y no afectados. «Diferentes familias nos abrieron no sólo sus hogares sino también su historia», señala Figueroa.

Los registros familiares eran lo suficientemente completos como para que los investigadores pudieran rastrear los orígenes de la enfermedad en Utah a través de la historia hasta una pareja de pioneros que se mudó al Valle de Salt Lake en la década de 1840.

Desde que conocí a tantas familias con la enfermedad, estudiar SCA4 se ha convertido en una búsqueda personal, añade Figueroa. «He estado trabajando en SCA4 directamente desde 2010, cuando la primera familia se acercó a mí, y una vez que vas a sus casas y los conoces, ya no son el número en el vial de ADN. Estas son personas que ves todos los días… No puedes alejarte. Esto no es sólo ciencia. Esta es la vida de alguien».