Curan un enfermedad rara gracias al uso de cerebros de laboratorio
La revista ‘Nature‘ publica un estudio sobre un posible tratamiento de corrección genética para el síndrome de Timothy, una grave enfermedad del neurodesarrollo. La técnica se ha probado en organoides cerebrales (modelos basados en células madre). Los hallazgos demuestran el valor de los enfoques basados en modelos de células madre para probar estrategias terapéuticas para condiciones actualmente no tratables.
Causado por un gen defectuoso en el cromosoma 12, el síndrome de Timothy es extremadamente raro, con no más de 70 casos diagnosticados. Los niños con este trastorno raramente sobreviven hasta la adolescencia tardía. Es causado por una mutación en el gen que codifica un tipo de canal de calcio — una proteína que contiene un poro que se abre o cierra selectivamente, respectivamente permitiendo o bloqueando el flujo de calcio a través de las membranas celulares. Mientras que una característica prominente — un mal funcionamiento grave del corazón — puede ser abordada con un marcapasos, la mayoría de los niños con síndrome de Timothy terminarán con trastornos cerebrales de por vida, incluyendo autismo, epilepsia y esquizofrenia.
El gen CACNA1C, que codifica proteínas (canales de calcio) involucradas en la señalización celular de calcio, ha sido previamente implicado con esta patología y puede ser una diana terapéutica.
En 2011, el equipo de Sergiu Pașca, de la Universidad Stanford Medicine (EE.UU.) comenzó a desarrollar un método tridimensional para superar las limitaciones del cultivo bidimensional, dando lugar a los organoides cerebrales, que reproducen parte de la estructura cerebral humana. Estos organoides permiten observar el desarrollo cerebral humano en tiempo real durante varios años.
Más tarde, Pasca y su equipo crearon assembloides, fusionando organoides para imitar las conexiones neuronales naturales. Descubrieron que en los assembloides derivados del síndrome de Timothy, las interneuronas migratorias presentaban anomalías, lo que afectaba la señalización cerebral. En 2022, Pasca trasplantó organoides corticales humanos en ratas neonatales, observando la integración exitosa de neuronas humanas en el cerebro de las ratas, lo que podría tener implicaciones para el estudio y tratamiento de enfermedades neuropsiquiátricas.
«Hemos aprendido mucho sobre el síndrome de Timothy estudiando organoides y assembloides mantenidos en una placa -señala Pasca. Pero solo con el trasplante pudimos ver estas diferencias relacionadas con la actividad neuronal».
La mayoría de los niños con síndrome de Timothy terminarán con trastornos cerebrales de por vida, incluyendo autismo, epilepsia y esquizofrenia
Ahora, gracias a los organoides cerebrales (tejido cerebral tridimensional derivado de células madre humanas) se pueden probar intervenciones que apunten a tipos de células específicas afectadas en ciertas enfermedades, ya que son buenos para replicar enfermedades y predecir las respuestas humanas al tratamiento y, por lo tanto, pueden permitir desarrollar terapias efectivas.
Gen defectuoso
El equipo de Sergiu Pașca ha diseñado una estrategia para dirigirse a parte del gen CACNA1C para reducir la expresión de un canal mutante de funcionamiento negativo.
En este nuevo trabajo demostraron, en principio, la capacidad de los oligonucleótidos antisentido (ASOs) para corregir los defectos fundamentales que conducen al síndrome de Timothy al impulsar la producción del canal de calcio hacia otra forma del gen que no lleva la mutación que causa la enfermedad.
Explican en su trabajo que usar ASOs para guiar la producción de la forma funcional en lugar de la defectuosa de este canal revirtió los efectos perjudiciales del defecto: la migración interneuronal procedió de manera similar a ese procedimiento en cerebros sanos, y las propiedades eléctricas alteradas del canal de calcio volvieron a la normalidad. Esta corrección terapéutica se demostró en el laboratorio y en experimentos de trasplante en ratas, lo que sugiere que este enfoque terapéutico puede funcionar en un organismo vivo.
Las aplicaciones pueden extenderse más allá de este raro trastorno genético a otras formas de autismo, esquizofrenia, trastorno bipolar, etc.
Pasca está buscando en todo el mundo portadores del defecto genético, en preparación para la búsqueda de un ensayo clínico en Stanford Medicine para probar la seguridad y el potencial terapéutico de los ASOs en la mitigación de las características patológicas del síndrome de Timothy.
«También estamos participando activamente en conversaciones con otros científicos, médicos en el campo y éticos sobre la mejor manera de avanzar y llevar este enfoque terapéutico de manera segura a la clínica», afirma.
Además, las aplicaciones de la investigación de Pasca sobre el síndrome de Timothy pueden extenderse mucho más allá de este raro trastorno genético a otras formas de autismo, esquizofrenia y aún más condiciones.
Pasca agrega que el canal de calcio que está mutado en el síndrome de Timothy es, de hecho, «el centro» de varias enfermedades neuropsiquiátricas, incluyendo la esquizofrenia y el trastorno bipolar.
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