Un interruptor activa o desactiva genes y hace más segura la terapia génica

Al igual que se ajustan la dosis de un medicamento a las necesidades del paciente, la expresión de genes terapéuticos, aquellos modificados en una persona para tratar o curar una enfermedad mediante terapia génica, también debe mantenerse dentro de una ventana terapéutica. Mantenerse dentro de la ventana terapéutica es importante ya que demasiada proteína podría ser tóxica y muy poca podría resultar en un efecto terapéutico pequeño o nulo.

Aunque el principio de ventana terapéutica se conoce desde hace mucho tiempo, no ha existido una estrategia para implementarlo de forma segura, lo que limita las posibles aplicaciones de la terapia génica en la clínica. Ahora, este trabajo parece haber dado con una solución prometedora para llenar este vacío en las aplicaciones clínicas de la terapia génica.

«Aunque existen varios sistemas de regulación genética utilizados en células de mamíferos, ninguno ha sido aprobado para aplicaciones clínicas, principalmente porque esos sistemas utilizan una proteína reguladora extraña al cuerpo humano, que desencadena una respuesta inmune contra», explica el investigador Laising Yen. «Esto significa que las células que expresan la proteína terapéutica serían atacadas, eliminadas o neutralizadas por el sistema inmunológico del paciente, haciendo que la terapia sea ineficaz».

Durante más de una década, Yen y sus colegas han estado trabajando en esta tecnología y ahora han encontrado una solución para superar los principales obstáculos en su uso clínico. «La solución que encontramos no implica una proteína reguladora extraña que provoque una respuesta inmune en los pacientes. En cambio, utilizamos moléculas pequeñas para interactuar con el ARN, que normalmente no desencadenan una respuesta inmune», asegura.

«Otros grupos también han intentado resolver este problema crítico, pero las concentraciones de fármaco que utilizaron van más allá de lo que se ha aprobado para los pacientes. Pudimos diseñar nuestro sistema de tal manera que funcione con la dosis aprobada por la FDA».

Los científicos han desarrollado un sistema que activa genes a diferentes niveles en una señal utilizando pequeñas moléculas en dosis aprobadas por la FDA. El interruptor se coloca en el ARN, la copia del material genético que se traduce en una proteína. Este enfoque permite a los investigadores controlar un paso atrás la producción de la proteína controlando su ARN.

STOP

El ARN de interés se diseña primero para contener una señal poliA adicional, similar a una «señal de parada« que los genes utilizan naturalmente para marcar el final de un gen. Cuando la maquinaria de la célula detecta una señal poliA en el ARN, automáticamente realiza un corte y define el punto de corte como el final del ARN. «En nuestro sistema, utilizamos la señal poliA agregada, no al final, sino al comienzo del ARN, por lo que el corte destruye el ARN y, por lo tanto, el valor predeterminado es que no se produce proteína. Se apaga hasta que lo activamos con la molécula pequeña», dijo Yen.

Para activar el gen al nivel deseado, el equipo diseñó un interruptor en el ARN. Modificaron una sección del ARN cerca de la señal poliA de modo que ahora pueda unirse a una molécula pequeña, en este caso la tetraciclina aprobada por la FDA. «Cuando la tetraciclina se une a esa sección que funciona como sensor del ARN, enmascara la señal poliA y el ARN ahora se traducirá en proteína», explica Yen.

En el futuro, un paciente la terapia génica que proporciona un gen para compensar un gen defectuoso que causa enfermedad tendría dicho interruptor, que permite al médico controlar la producción de la proteína terapéutica. Si el paciente sólo necesita una pequeña cantidad de proteína terapéutica, entonces sólo tomará una pequeña dosis de tetraciclina, que activará sólo un poco el gen terapéutico. Pero si precisa una mayor cantidad, se aumentaría la producción. Para detener la producción de la proteína terapéutica, el paciente deja de tomar tetraciclina. En ausencia de tetraciclina, el interruptor volverá a su posición de apagado predeterminada. Algunas enfermedades pueden beneficiarse de la presencia de niveles bajos constantes de proteína terapéutica. En ese caso, la tecnología tiene la flexibilidad de preajustar el nivel predeterminado a niveles específicos de expresión de proteínas mientras conserva la opción de aumentar la expresión con tetraciclina.

«Esta estrategia nos permite ser más precisos en el control de la expresión génica de una proteína terapéutica. Nos permite ajustar su producción según las etapas de la enfermedad o adaptarnos a las necesidades específicas de los pacientes, todo ello utilizando la dosis de tetraciclina aprobada por la FDA», destaca Yen.

Además, añade, dicho enfoque no es específico de una enfermedad; en teoría, señala, «puede usarse para regular la expresión de cualquier proteína y potencialmente tiene muchas aplicaciones terapéuticas. Además, este sistema es más compacto y más fácil de implementar que las tecnologías existentes. Por lo tanto, también puede resultar muy útil en el laboratorio activar o desactivar un gen de interés para estudiar su función».