El primer mono quimérico abre un nuevo escenario para la genética y la biomedicina

El mono quimérico contiene una alta proporción de células derivadas de una línea de células madre de mono. Es la primera vez que se ha logrado crear un animal con células procedentes de dos embriones genéticamente distintos de la misma especie de mono.

«El desarrollo de animales quiméricos es algo que se viene haciendo desde la década de los 80 en ratones, década en la que se revolucionó la genética en ratón y cambió la perspectiva de la ciencia en la manipulación genética. Ahora hemos demostrado que es posible en primates no humanos», explica a ABC Salud el investigador español Miguel Ángel Esteban, autor de este avance científico.

Esteban reconoce que este era un objetivo muy buscado. «El hecho de generar mamíferos quiméricos con células embrionarias era el ‘estándar de oro‘ en este campo de investigación para poder demostrar que estas células tienen una pluripotencia ‘naive’ o temprana», sostiene Esteban.

Además, explica el investigador, el grado de quimerismo que se había conseguido era muy bajo, «por lo que hasta ahora no se podía considerar que estas células verdaderamente tuvieran una contribución significativa al desarrollo embrionario del huésped donde se introducen».

Para Estrella Núñez Delicado, de la Universidad Católica de Murcia (UCAM), «este trabajo es una sólida prueba de principio demostrando que el quimerismo es posible mediante la complementación embrionaria temprana en primates no humanos».

El estudio puede contribuir a facilitar y mejorar la fabricación de monos mutantes, al igual que los biólogos llevan años haciendo con ratones. Es decir, los animales quiméricos puede contribuir a progresar en avances médicos para la salud humano, explica Esteban. «Pueden servir como modelos para el estudio de mutaciones de una enfermedad específica, como la enfermedad motoneurona. Así, se podrían generar células pluripotenciales con marcadores para analizar las mutaciones introducidas, que son parecidas a las mutaciones humanas. En el futuro, se podrían hacer estudios en estos animales que se asemejen a las condiciones de la enfermedad humana».

Lo mismo piensa Núñez. En declaraciones a Science Media Centre señala que las implicaciones clínicas de estos estudios «facilitarán los estudios de modelización de enfermedades humanas en primates no humanos».

Por ejemplo, continúa Esteban, «se pueden modificar los tejidos, los órganos… Actualmente se trabaja en la edición genética de cerdos para el uso de sus órganos en trasplante. En teoría, esto se podría hacer con otras especies, aunque esta es una línea de investigación que no tenemos prevista en nuestro laboratorio».

Órganos humanos

El equipo de Esteban ya ha logrado desarrollar embriones de cerdo cuyos riñones contienen un 50-60 % de células humanas. La gestación se interrumpió a los 25-28 días, y la estructura de los órganos era normal. Este hito científico supuso un primer paso para generar órganos humanos maduros que se puedan trasplantar en pacientes.

No obstante, advierte que para hacer este tipo de investigaciones hacen faltan muchos requisitos para garantizar la ética de la investigación. «Uno puede dejar volar su imaginación, pero en la investigación está todo muy regulado internacionalmente, incluido en China, afortunadamente».

Esteban deja muy claro que este tipo de investigaciones no se puede llevar en humanos. «No se pueden hacer humanos quiméricos, por supuesto. Es algo totalmente prohibido», destaca.

Los científicos utilizaron monos cangrejeros o macacos de cola larga, una especie común en la investigación biomédica. Establecieron nueve líneas de células madre a partir de embriones de blastocistos- embrión de 7 días de edad-, y posteriormente las cultivaron para que tuvieran la capacidad de diferenciarse en diferentes tipos de células. Estas células madre se marcaron con proteína fluorescente verde para rastrear su desarrollo en el cuerpo de los animales.

Después de realizar pruebas para confirmar que las células madre eran pluripotentes y podían diferenciarse en todos los tipos celulares necesarios para crear un animal vivo, inyectaron un subconjunto de estas células madre en embriones de mono morula tempranos (embriones de 4 a 5 días de edad). Los embriones modificados se implantaron en macacos hembra, lo que resultó en 12 embarazos y, asombrosamente, seis nacimientos vivos.

«Lo que hemos hecho es coger células embrionarias de mono, las hemos cultivado en unas condiciones especiales que habíamos desarrollado anteriormente para células embrionarias humanas, trabajo publicado en ‘Nature‘ en 2022, y hemos inyectado estas células homólogas de monos».

El análisis posterior confirmó que un mono nacido vivo, que solo sobrevivió 10 días, y un feto que sufrió un aborto espontáneo eran sustancialmente quiméricos, con células que se desarrollaron a partir de las células madre en todo su cuerpo. Los investigadores pudieron rastrear la presencia de células derivadas de células madre en diferentes órganos, incluyendo el cerebro, el corazón, el riñón, el hígado y el tracto gastrointestinal.

La contribución de las células madre en estos tejidos varió entre el 21% y el 92%, con un promedio del 67% en los 26 tipos de tejido analizados, detalla Esteban.

Los expertos desconocen las razones por las cuales el animal solo sobrevivió 10 días, pero Esteban especula que es posible que tenga que ver con que las células embrionarias de mono cultivadas para hacerlas más naive no son lo suficientemente parecidas a las células embrionarias del mono donde se han inyectado.

Además de su significado científico y sus posible aplicaciones en biomedicina, este avance tiene implicaciones prácticas en la ingeniería genética y la conservación de especies.

Por ejemplo, asegura Esteban, «en principio, podría haber una metodología para mantener especies en extinción» y, reconoce, «tal y cómo van las cosas, en el futuro es posible que haya un problema con la extinción de especies, incluida la nuestra». Sin embargo, añade, «esto no está en nuestra agenda».

Este hito científico tiene el potencial de avanzar en la comprensión de la pluripotencia en primates y abrir nuevas puertas para la investigación de enfermedades neurológicas y otros estudios biomédicos.

En declaraciones a SMC, Alfonso Martínez Arias, de la Universidad Pompeu Fabra, señala que el trabajo abre el camino para la utilización de los primates no humanos como modelo para la biología de los humanos, por ejemplo, en el estudio de los efectos de modificaciones genéticas y modelos de enfermedades. «Pero no son experimentos abiertos a cualquier biólogo. Son muy caros y requieren mantenimiento especial. También el periodo de gestación y el hecho que solo haya un bebé por madre hacen que no sea fácil. Habrá que esperar para ver si [este resultado] va más allá de una prueba de principio».

En el futuro, los investigadores chinos planean mejorar la eficiencia de este método para generar quimeras, lo que podría llevar a avances aún más emocionantes en el campo de la genética y la medicina. También se centrarán en investigar los mecanismos que subyacen a la supervivencia de los embriones en los animales huéspedes, lo que podría aumentar la eficiencia de la generación de quimeras en el futuro.

Este logro sin duda marca un importante paso adelante en la ciencia y plantea preguntas y posibilidades emocionantes para el futuro de la investigación genética y médica.