Diseñan supercélulas para potenciar la inmunoterapia para el cáncer
La terapia con células CAR-T es una de las inmunoterapias que está demostrando una grave eficacia frente a determinados cánceres de la sangre; sin embargo, solo la mitad de los pacientes se benefician de ella. Una de las principales razones de esto es la disfunción prematura de estas células inmunitarias, que han sido modificadas artificialmente in vitro. Ahora, un equipo suizo de las Universidades de Ginebra (UNIGE), Lausana (UNIL), los Hospitales Universitarios de Ginebra (HUG) y el Hospital Universitario de Vaud (CHUV), todos parte del Centro Oncológico Suizo Léman (SCCL), ha descubierto cómo prolongar la funcionalidad de las células CAR-T.
Al inhibir un mecanismo metabólico muy específico, el equipo ha logrado crear células CAR-T con memoria inmune mejorada, capaces de combatir las células tumorales durante mucho más tiempo. Estos resultados prometedores se publican en la revista ‘Nature‘.
La CAR-T no es un medicamento al uso. Es un fármaco ‘vivo’ que se fabrica para cada enfermo con una elaboración particular: se extraen las células del sistema inmune (linfocitos T) del paciente, se modifican genéticamente para que sean más potentes y selectivas y se vuelven a infundir en el paciente.
«Las células CAR-T deben multiplicarse masivamente antes de poder administrarse», explica Mathias Wenes, coordinador de la investigación. Pero, explica, «la enfermedad, en combinación con el proceso de amplificación, agota las células: alcanzan un estado de diferenciación terminal que precipita el final de su ciclo de vida sin dejarles tiempo para actuar».
En ausencia de oxígeno, las células cancerosas recurren a un mecanismo de supervivencia muy específico: metabolizan el aminoácido glutamina como fuente alternativa de energía mediante una reacción química conocida como ‘carboxilación reductora’. «Las células inmunes y las células cancerosas tienen un metabolismo bastante similar, lo que les permite proliferar muy rápidamente. De hecho, hemos descubierto aquí que las células T también utilizan este mecanismo», revela Alison Jaccard, primera autora del estudio.
Para investigar el papel de la carboxilación reductora, inhibieron este mecanismo en células CAR-T en modelos murinos de leucemia y mieloma múltiple, dos cánceres de la sangre. «Nuestras células CAR-T modificadas se multiplicaron normalmente y no perdieron su capacidad de ataque, lo que indica que la carboxilación reductora no es esencial para ellas », resume Mathias Wenes.
Es más, los ratones tratados de esta manera prácticamente se curaron de su cáncer, un resultado que superó con creces las expectativas del equipo. «Sin carboxilación reductora, las células ya no se diferencian tanto y mantienen su función antitumoral durante más tiempo. E incluso, y este es el centro de nuestro hallazgo, tienden a transformarse en linfocitos T de memoria, un tipo de célula inmune que conserva la memoria de los elementos tumorales que deben ser atacados».
Los linfocitos T de memoria desempeñan un papel clave en la respuesta inmune secundaria. Conservan la memoria de los patógenos encontrados anteriormente y pueden reactivarse cuando reaparecen, como en el caso de un virus, pero también en el caso de patógenos tumorales, proporcionando una protección inmune mucho más duradera. «El mismo principio se aplica a las células CAR-T: cuanto mayor sea el número de células de memoria, más eficaz será la respuesta antitumoral y mejor será el resultado clínico. Por tanto, el estado de diferenciación de las células CAR-T es un factor clave para el éxito del tratamiento».
En cuanto a su aplicación en personas, los expertos comentan que este inhibidor utilizado por los científicos para bloquear la carboxilación reductora es un fármaco ya aprobado para el tratamiento de determinados cánceres. Por eso, proponen «reposicionarlo para ampliar su uso y producir células CAR-T más potentes in vitro aunque antes hay que verificar su eficacia y seguridad deben probarse en ensayos clínicos», concluyen los autores.
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