Investigadores españoles descubren un ‘punto débil’ que vuelve vulnerables a tumores resistentes
Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto una de las causas de la multi-resistencia a fármacos de los tumores y una estrategia potencial para combatirla, que constituye uno de los grandes retos en cáncer ya que limita sensiblemente las opciones terapéuticas para los pacientes.
El trabajo «explica por qué en algunos tumores no funcionan muchas de las terapias habituales, y a la vez identifica el punto débil de estos cánceres resistentes», asegura Óscar Fernández-Capetillo, principal autor de la investigación que se publica en EMBO Molecular Medicine. «Ahora sabemos que esa vulnerabilidad se puede explotar empleando fármacos que ya existen».
Según muestra el estudio, las mutaciones que inactivan la función de un gen concreto, el FBXW7, reducen la sensibilidad a la gran mayoría de las terapias disponibles y a la vez vuelven vulnerables las células del tumor a la acción de un tipo concreto de fármacos: aquellos que activan la «respuesta integrada al estrés (ISR, siglas en inglés).
«FBXW7 es uno de los diez genes más frecuentemente mutados en los cánceres humanos», y se asocia a «una mala supervivencia en todos ellos», añaden los autores.
El trabajo explica por qué en algunos tumores no funcionan muchas de las terapias y a la vez identifica el punto débil de estos cánceres resistentes
El estudio empezó con la búsqueda de mutaciones que generasen resistencia a agentes antitumorales como el cisplatino, el rigosertib o la luz ultravioleta, utilizando la tecnología CRISPR en células madre de ratón. Las mutaciones en el gen FBXW7 emergieron enseguida, sugiriendo que dicha mutación podría conferir multi-resistencia.
El análisis bioinformático de bases de datos como la Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE), con información sobre la respuesta de más de un millar de líneas celulares de cáncer humano a miles de compuestos, confirmaban que las células mutantes FBXW7 son resistentes a la mayoría de los fármacos disponibles en este conjunto de datos.
Nuestros estudios, sumados a otros recientes, indican que activar la ISR podría ser una manera de superar la resistencia a la quimioterapia
Óscar Fernández-Capetillo
Investigador CNIO
Independientemente de las mutaciones, análisis adicionales revelaron que niveles reducidos de expresión de FBXW7 estaban también asociados a una peor respuesta a la quimioterapia.
Establecida la relación entre déficit de FBXW7 y multi-resistencia, los investigadores buscaron su causa. La hallaron en las mitocondrias, los orgánulos de la célula implicados en el metabolismo y la respiración celular.
Este último dato se revelaría clave para poder identificar estrategias que superasen la resistencia a fármacos de las células con mutaciones en FBXW7. Las mitocondrias son el remanente de antiguas bacterias, que hace miles de millones de años se fusionaron con células eucariotas primitivas; y si los antibióticos atacan bacterias, ¿podría un antibiótico matar una célula cancerígena demasiado rica en mitocondrias?
El equipo de Fernández-Capetillo demuestra que el antibiótico tigecycline es tóxico para las células deficitarias en FBXW7, lo que abre una nueva vía de investigación para hacer frente a la multi-resistencia.
Pero más relevante aún es el hallazgo de por qué este antibiótico tiene propiedades antitumorales. Los autores del trabajo muestran que la tigecyclina mata a las células mediante la hiperactivación de la respuesta integrada al estrés (ISR), y demuestran además que otros fármacos capaces de activar la ISR son también tóxicos para las células con mutaciones en FBXW7.
Cabe resaltar que muchos de estos fármacos activadores la ISR son terapias oncológicas de uso clínico común hoy en día, y que hasta ahora se asumía que funcionaban por otros mecanismos. Sin embargo, el presente trabajo revela que parte de su eficacia antitumoral se debe a su efecto en activar la ISR.
«Nuestros estudios, sumados a otros recientes, indican que activar la ISR podría ser una manera de superar la resistencia a la quimioterapia. Sin embargo, queda mucho por hacer», apunta Fernández-Capetillo.
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