Desvelan una nueva diana para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson
Madrid
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Uno de los síntomas más conocidos de la enfermedad de Parkinson son sus trastornos del movimiento. Con frecuencia, los pacientes experimentan temblores, pérdida del equilibrio y dificultad para iniciar el movimiento.
Ahora, el estudio de una pequeña región del tálamo ha permitido a un equipo de neurocientíficos del
Instituto de Tecnología de Massachussets-MIT (EE.UU.) ha permitido identificar tres circuitos distintos que influyen en el desarrollo de estos síntomas motores, pero también de los que no están relacionados con el movimiento, como la depresión.
Pero, lo más relevante, es que han visto que al manipular estos circuitos, podían revertir los síntomas de párkinson en ratones.
Los hallazgos sugieren que esos circuitos podrían ser una diana para el diseño de nuevos medicamentos que podrían ayudar a combatir muchos de los síntomas de la enfermedad de Parkinson.
«Sabemos que el tálamo es importante en la enfermedad de Parkinson, pero una pregunta clave es cómo se puede armar un circuito que pueda explicar muchas cosas diferentes que suceden en la enfermedad de Parkinson. Comprender diferentes síntomas a nivel de circuito puede ayudarnos a guiarnos en el desarrollo de mejores terapias», asegura Guoping Feng, autor principal del estudio que se publica en
«Nature».
El tálamo consta de varias regiones diferentes que realizan una variedad de funciones. Muchos de estos, incluido el tálamo parafascicular (PF), ayudan a controlar el movimiento. La degeneración de estas estructuras se observa en muchos pacientes con enfermedad de Parkinson, lo que se cree que contribuye a sus síntomas motores.
En este estudio se ha investigado cómo el tálamo PF está conectado con otras regiones del cerebro, con la esperanza de aprender más sobre sus funciones. Descubrieron así que las neuronas del tálamo PF se proyectan a tres partes diferentes de los ganglios basales, un grupo de estructuras involucradas en el control motor y otras funciones: el putamen caudado (CPu), el núcleo subtalámico (STN) y el núcleo accumbens (NAc). ).
Estudios posteriores revelaron esas funciones. El circuito que se proyecta al CPu parece estar involucrado en la locomoción general y funciona para amortiguar el movimiento. Cuando los investigadores inhibieron este circuito, los ratones pasaron más tiempo moviéndose alrededor de la jaula.
El circuito que se extiende hacia el STN, por otro lado, es importante para el aprendizaje motor: la capacidad de aprender una nueva habilidad motora a través de la práctica. Los investigadores encontraron que este circuito es necesario para una tarea en la que los ratones aprenden a mantener el equilibrio en una barra que gira con velocidad creciente.
Por último, encontraron que, a diferencia de los demás, el circuito que conecta el tálamo PF con el NAc no está involucrado en la actividad motora. En cambio, parece estar vinculado a la motivación. La inhibición de este circuito genera comportamientos similares a la depresión en ratones sanos, y ya no buscarán una recompensa como el agua azucarada.
Una vez que los investigadores establecieron las funciones de estos tres circuitos, decidieron explorar cómo podrían verse afectados en la enfermedad de Parkinson. Para ello, utilizaron un modelo de ratón de Parkinson, en el que se pierden las neuronas productoras de dopamina en el cerebro medio.
Descubrieron que en este modelo de Parkinson, se mejoró la conexión entre el tálamo PF y el CPu, y que esto condujo a una disminución en el movimiento general. Además, las conexiones del tálamo PF al STN se debilitaron, lo que dificultó que los ratones aprendieran la tarea de la barra aceleradora.
Por último, los investigadores demostraron que en el modelo de párkinson, las conexiones del tálamo PF a la NAc también se interrumpieron, y que esto condujo a síntomas similares a la depresión en los ratones, incluida la pérdida de motivación.
Usando quimiogenética u optogenética, que les permite controlar la actividad neuronal con un fármaco o luz, descubrieron que podían manipular cada uno de estos tres circuitos y, al hacerlo, revertir cada conjunto de síntomas de Parkinson.
Además, buscaron dianas moleculares que pudieran ser ‘medicables’ y descubrieron que cada una de las tres regiones del tálamo PF tiene células que expresan diferentes tipos de receptores colinérgicos, que son activados por el neurotransmisor acetilcolina. Al bloquear o activar esos receptores, según el circuito, también pudieron revertir los síntomas del Parkinson.
«Encontramos tres receptores colinérgicos distintos que se pueden expresar en estos tres circuitos de PF diferentes, y si usamos antagonistas o agonistas para modular estas tres poblaciones de PF diferentes, podemos rescatar el movimiento, el aprendizaje motor y también el comportamiento similar a la depresión en ratones con párkinson», explica Zhang.
Los pacientes de Parkinson suelen ser tratados con L-dopa, un precursor de la dopamina. Si bien este medicamento ayuda a los pacientes a recuperar el control motor, no ayuda con el aprendizaje motor ni con ningún síntoma no motor y, con el tiempo, los pacientes se vuelven resistentes.
Los investigadores esperan que los circuitos que caracterizaron en este estudio puedan ser objetivos para nuevas terapias contra el Parkinson. Los tipos de neuronas que identificaron en los circuitos del cerebro del ratón también se encuentran en el cerebro de los primates no humanos, y los investigadores ahora usan la secuenciación del ARN para encontrar genes que se expresen específicamente en esas células.
«La tecnología de secuenciación de ARN nos permitirá hacer un análisis molecular mucho más detallado de una manera específica para el tipo de célula -señala Feng-. Es posible que haya mejores objetivos farmacológicos en estas células, y una vez que conoce los tipos de células específicos que desea modular, puede identificar todo tipo de objetivos potenciales en ellos».
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