La ‘nueva era’ del alzhéimer: biomarcadores y fármacos para adelantarse a la enfermedad

 La ‘nueva era’ del alzhéimer: biomarcadores y fármacos para adelantarse a la enfermedad


El alzhéimer es conocido por su síntoma más cruel: el olvido. Una desmemoria que acaba volviendo al paciente absolutamente dependiente para todo. Aproximadamente el 70% de los casos empieza con problemas para recordar.

En España, unas 800.000 personas viven con esta enfermedad y cada año se diagnostican unos 40.000 nuevos casos. En un 90%, en personas mayores de 65 años, ya que es una patología muy ligada al envejecimiento. Se estima, además, que más del 50% de los casos que son leves están aún sin diagnosticar. Como cada vez vivimos más años, su incidencia sigue en aumento: en 2050 se calcula que habrá más de 115 millones de personas que padezcan esta enfermedad en el mundo.

En este contexto, conseguir un tratamiento eficaz se hace cada más necesario, pero el hecho de que esta enfermedad afecte a un órgano tan complejo como el cerebro ha provocado que la investigación tarde más en obtener resultados que en otras enfermedades como el cáncer, en las que el armamento farmacológico es mucho más amplio.

Así lo explica la doctora Raquel Sánchez-Valle, coordinadora del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología (SEN) y jefa del grupo de investigación de Alzhéimer y otros trastornos cognitivos del Hospital Clínico de Barcelona-IDIBAPS: «El cerebro, por ser un órgano tan relevante, está protegido por una membrana que dificulta el paso de los fármacos y la realización de determinadas pruebas. Además hay que tener en cuenta la propia naturaleza de la enfermedad neurodegenerativa: las neuronas se mueren y no se reproducen. Es más difícil mantener con vida algo que se muere que destruir algo que crece de forma desorbitada, como pasa con el cáncer».

En opinión del doctor Pascual Sánchez Juan, director científico del Centro de Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas (CIEN), «aunque se ha avanzado en conocimiento gracias a estudios genéticos, aún estamos lejos de saber con precisión las causas que producen la enfermedad en un paciente esporádico sin que esté determinado genéticamente. Esa falta de conocimiento de los mecanismos refleja el que no hayamos avanzado en lo terapéutico».

Así, durante 20 años no se habían producido grandes novedades. Hasta ahora solo se contaba con fármacos dirigidos a los síntomas, pero la nueva generación de medicamentos tiene como objetivo atacar al origen de la enfermedad en estados iniciales para enlentecer su progresión. Lo más reciente es la aprobación esta misma semana por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) de donanemab, de la farmacéutica Eli Lilly, para el alzhéimer en pacientes con deterioro cognitivo leve o en la etapa de demencia leve de la enfermedad con confirmación de patología amiloide.


Imágenes del cerebro de dos pacientes (A y B) que recibieron donanemab en los ensayos clínicos muestran la eliminación de la placa amiloide. El paciente C recibió placebo


Eli Lilly

El amiloide es una proteína que se produce de forma natural y que en ocasiones puede depositarse en forma de placas. Una acumulación excesiva en el cerebro puede producir deterioro cognitivo y funcional que se relacionan con la enfermedad de Alzheimer. Donanemab puede ayudar a eliminar la acumulación excesiva de placas de amiloide y reducir la progresión del deterioro relacionado con la capacidad de las personas para procesar nueva información, recordar fechas importantes, planificar y organizarse, preparar comidas, usar electrodomésticos, gestionar finanzas o incluso quedarse solas.

El tratamiento con este fármaco, que se administra en forma de infusión intravenosa cada cuatro semanas, enlenteció el progreso del deterioro cognitivo y funcional hasta en un 35% en comparación con placebo a los 18 meses en su ensayo clínico de registro de fase 3, y redujo el riesgo de progresión clínica a fases más avanzadas de la enfermedad hasta en un 39%. La aprobación definitiva se ha producido apenas un mes después de que el comité asesor de la FDA aprobase por unanimidad que los beneficios superaban sus riesgos, y coincidieron en que los datos de los ensayos mostraban su eficacia en pacientes con una fase temprana de la enfermedad.

Hace justo un año, la FDA aprobó lecanemab, de las farmacéuticas Eisai y Biogen, que se convirtió entonces en el primer anticuerpo monoclonal dirigido a limpiar las placas beta amiloides que pasó de una aprobación acelerada a una aprobación completa. Lecanemab ha demostrado frenar en un 27% el deterioro cognitivo en personas con alzhéimer o con deterioro cognitivo leve. «Ambos pertenecen a una nueva familia de fármacos, conocidos como anti amiloides, que intentan eliminar la proteína amiloide, que según la hipótesis más aceptada es el evento inicial, no único, de la enfermedad de Alzhéimer. Y no basta con que la bajen un poco, tiene que limpiar toda la placa para que haya un beneficio clínico en el paciente», señala la doctora Raquel Sánchez-Valle.

Previo a estos dos tratamientos, que aún no han sido aprobados por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), la FDA otorgó una aprobación provisional pendiente de estudios más concluyentes a aducanumab. «Lecanemab, que demostró eliminar de forma más potente la placa amiloide y tener un efecto clínico más claro, fue aprobado en EE.UU. de forma definitiva y le comió el mercado al primero», apunta la experta, que está convencida de que en la próxima década veremos avances importantes en alzhéimer y otras enfermedades neurodegenerativas.

La diferencia entre lecanemab y donanemab es que el primero se plantea como un tratamiento indefinido, mientras que con el segundo la idea es conseguir la eliminación de las placas de amiloide a niveles mínimos consistentes con un escáner negativo utilizando un PET de amiloide, y parar de dar el fármaco. De momento solo se tienen datos a 18 meses, y lo interesante, según los expertos, será ver qué pasa con estos pacientes en cinco años.

Entre los contras de estos fármacos estarían su elevado precio, la necesidad de llevar al paciente al hospital todos los meses para recibir la inyección y el seguimiento que requiere, y los efectos secundarios que pueden producir en algunos casos, ya que, si la eliminación de la placa amiloide es muy fuerte, se pueden producir lesiones en los vasos sanguíneos o inflamación del cerebro.

«El porcentaje de pacientes con estas complicaciones relevantes es del 2-3% y para la FDA es asumible. El balance beneficio riesgo compensa por su eficacia. Además el subtipo de paciente que tiene más riesgo es identificable con prueba genética», explica la doctora Sánchez-Valle, quien asume que, en todas las áreas de la medicina, los primeros fármacos a veces no son los mejores posibles pero hay que hacer un camino: «Los que vengan después serán más seguros, fáciles de utilizar y más baratos».

Michael Toomey, de 76 años, fue uno de los primeros en recibir la terapia con lecanemab el pasado septiembre en el hospital NewYork-Presbiteryan, tras su aprobación. Comenzó a notar sus problemas de memoria hace dos años y hace uno recibió el diagnóstico. «Entendemos que esto no curará el alzhéimer, pero si es posible que nos dé más tiempo juntos, vale la pena», afirmaba entonces Wendy, su esposa.

Diagnóstico precoz

Hasta ahora, el diagnóstico en la mayoría de los casos es clínico, en base a los síntomas, pero la llegada de los nuevos fármacos supondrá también una revolución en ese aspecto. En EE.UU., la utilización de estos dos medicamentos recientemente aprobados están sujetos a una confirmación biológica de la enfermedad. Para ello, se puede hacer un análisis en líquido cefalorraquídeo, un PET cerebral de amiloide y lo más novedoso: los biomarcadores en sangre.

«Vamos a entrar en una era con fármacos más específicos que van dirigidos contra los mecanismos de la enfermedad y un enfoque más moderno de intervenir lo antes posible, y para eso necesitamos un diagnóstico mucho más preciso», asegura el doctor Pascual Sánchez Juan, director científico de CIEN. Esta institución acaba de recibir la primera unidad en Europa de MAGNETOM Cima.X, un innovador sistema de resonancia magnética de última generación, adquirido por la Fundación Reina Sofía, que está diseñado para proporcionar una calidad de imagen sin precedentes y mejorar la precisión diagnóstica.

«Es una herramienta que nos va a permitir estudiar a nuestros pacientes y voluntarios con un nivel de detalle sin precedentes. Esto posibilitará explorar los límites de la resonancia magnética como biomarcador en distintos escenarios clínicos; desde el diagnóstico precoz a la correlación con estudios post-mortem, o con los nuevos biomarcadores ultrasensibles de sangre. La evidencia generada, nos ayudará a posicionar la RM en el nuevo escenario que se abre ante la llegada de los tratamientos modificadores de la enfermedad de Alzheimer», explica el doctor Pascual Sánchez Juan.

¿Habrá cura?

La cura del alzheimer aún está lejos por la imposibilidad hoy en día de ‘resucitar’ neuronas. A lo que se aspira en el corto-medio plazo es a frenar su avance. Por eso es importante actuar rápido para que el déficit sea lo menos posible. «Si frenas con poquitos síntomas es un éxito», afirma el director científico de CIEN, quien añade que, aunque los resultados de estos nuevos fármacos al principio puedan resultar modestos, «es un paso hacia delante sólido que va a dinamizar y acelerar los avances».

Aparte de los fármacos anti amiloides, existen otras líneas de investigación con terapias contra las proteínas TAU y terapias génicas por lo que todos los expertos consultados se muestran optimistas, aunque con cautela, respecto al futuro del tratamiento de la enfermedad. «Es el trabajo de décadas de investigación. Queda mucho tiempo hasta que estemos tranquilos pero vamos a acabar teniendo una gran variedad de fármacos que podremos administrar según las necesidades del paciente«, afirma el doctor Arcadi Navarro, director de la Fundación Pasqual Maragall.

En su opinión el éxito actual está en el cambio de enfoque: «Revertir la enfermedad es extraordinariamente difícil, es como querer hacer brotar un bosque ya quemado. Por eso se ha modificado la estrategia hacia fármacos para etapas muy tempranas. Hay ensayos de lecanemab para ver si es capaz de retrasar o evitar la aparición de los síntomas clínicos de la enfermedad en personas que están en riesgo porque tienen biomarcadores altos. Si esto se consigue, tendremos quizás un mundo sin alzhéimer gracias a la detección precoz. Tenemos por delante una década de mucha ciencia«.



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