Un fármaco del párkinson detiene el avance de la ELA en 20 pacientes

La ELA es una enfermedad fatal de las neuronas motoras que provoca la pérdida gradual del control de los músculos. No tiene cura y los tratamientos actuales se centran en reducir los síntomas y brindar cuidados de apoyo.

Según los investigadores, algunos pacientes respondieron mejor al tratamiento con el fármaco -ropinirol- que otros, y también pudieron predecir la respuesta clínica in vitro utilizando neuronas motoras derivadas de células madre de pacientes.

«La ELA es totalmente incurable y es una enfermedad muy difícil de tratar», asegura el autor principal y fisiólogo Hideyuki Okano de la Escuela de Medicina de la Universidad Keio en Tokio. «Previamente identificamos el ropinirol como un posible fármaco contra la ELA in vitro mediante el descubrimiento de fármacos con células madre pluripotentes inducidas (iPSC, por sus siglas en inglés), y con este ensayo hemos demostrado que es seguro de usar en pacientes con ELA y que posiblemente tiene algún efecto terapéutico, pero para confirmar su eficacia necesitamos más estudios, y ahora estamos planeando un ensayo de fase 3 para el futuro cercano ».

Para probar la seguridad y eficacia del ropinirol en pacientes con ELA esporádica (es decir, no familiar), el equipo reclutó a 20 pacientes que recibían atención en el Hospital de la Universidad Keio en Japón. Ninguno portaba genes predisponentes a la enfermedad y, en promedio, habían estado viviendo con ELA durante 20 meses.

El ensayo fue doblemente ciego durante las primeras 24 semanas, lo que significa que los pacientes y los médicos no sabían qué pacientes estaban recibiendo ropinirol y cuáles estaban recibiendo un placebo. Luego, durante las siguientes 24 semanas, todos los pacientes que deseaban continuar recibieron ropinirol conscientemente. Muchos pacientes abandonaron el estudio a lo largo del camino, en parte debido a la pandemia de Covid-19, por lo que solo se realizó un seguimiento completo de 7 de los 13 pacientes tratados con ropinirol y 1 de los 7 pacientes que recibieron placebo seguido de ropinirol durante todo el año. Sin embargo, ningún paciente abandonó el estudio por motivos de seguridad.

Para determinar si el fármaco era efectivo para frenar la progresión de la ELA, el equipo monitoreó una variedad de medidas diferentes durante el ensayo y durante 4 semanas después de que concluyó el tratamiento. Estas incluyeron cambios en la actividad física autoinformada de los pacientes y en su capacidad para comer y beber de forma independiente, datos de actividad de dispositivos portátiles y cambios medidos por los médicos en la movilidad, la fuerza muscular y la función pulmonar.

«Descubrimos que el ropinirol es seguro y tolerable para los pacientes con ELA y muestra una promesa terapéutica al ayudarles a mantener la actividad diaria y la fuerza muscular», dice el primer autor Satoru Morimoto, neurólogo de la Escuela de Medicina de la Universidad Keio en Tokio.

Los pacientes que recibieron ropinirol durante ambas fases del ensayo fueron más activos físicamente que los pacientes del grupo placebo. También mostraron tasas más lentas de deterioro en la movilidad, la fuerza muscular y la función pulmonar, y tenían más probabilidades de sobrevivir.

Los beneficios del ropinirol en comparación con el placebo se hicieron cada vez más pronunciados a medida que avanzaba el ensayo. Sin embargo, los pacientes del grupo placebo que comenzaron a tomar ropinirol a mitad del ensayo no experimentaron estas mejoras, lo que sugiere que el tratamiento con ropinirol puede ser útil solo si se inicia temprano y se administra durante un período más largo.

A continuación, los investigadores investigaron los mecanismos detrás de los efectos del ropinirol y buscaron marcadores moleculares de la enfermedad. Para ello, generaron células madre pluripotentes inducidas a partir de la sangre de los pacientes y cultivaron estas células en neuronas motoras en el laboratorio. En comparación con las neuronas motoras sanas, encontraron que las neuronas motoras de los pacientes con ELA mostraban diferencias distintas en la estructura, la expresión génica y las concentraciones de metabolitos, pero el tratamiento con ropinirol redujo estas diferencias.

Específicamente, las neuronas motoras cultivadas a partir de pacientes con ELA tenían neuritas más cortas en comparación con las neuronas motoras sanas, pero estos axones crecieron hasta una longitud más normal cuando las células fueron tratadas con ropinirol. El equipo también identificó 29 genes relacionados con la síntesis de colesterol que tendían a estar sobreexpresados en las neuronas motoras de los pacientes con ELA, pero el tratamiento con ropinirol suprimió su expresión génica con el tiempo. También identificaron el peróxido de lípidos como un buen marcador sustituto para estimar el efecto del ropinirol tanto in vitro como clínicamente.

«Encontramos una correlación muy notable entre la respuesta clínica de un paciente y la respuesta de sus neuronas motoras in vitro -señala Morimoto-. Los pacientes cuyas neuronas motoras respondieron de manera sólida al ropinirol in vitro tuvieron una progresión clínica mucho más lenta de la enfermedad con el tratamiento de ropinirol, mientras que los respondedores subóptimos mostraron una progresión de la enfermedad mucho más rápida a pesar de tomar ropinirol».

Los investigadores afirman que esto sugiere que este método, de cultivar y probar neuronas motoras derivadas de células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes, podría usarse clínicamente para predecir cuán efectivo sería el fármaco para un paciente determinado. No está claro por qué algunos pacientes responden mejor al ropinirol que otros, pero los investigadores creen que probablemente se debe a diferencias genéticas que esperan identificar en futuros estudios.