Cáncer, cómo domesticar al emperador de todos los males

Las metástasis causan el 90 por ciento de las muertes por cáncer y son objeto de intensa investigación por parte de muchos laboratorios en todo el mundo. Se originan debido a que una o varias células escapan del tumor inicial, evaden la vigilancia del sistema inmunitario, y circulan por el organismo, hasta que se establecen en un órgano distinto al de origen. Estas células pueden permanecer tiempo, años en algunos casos, en un estado latente, indetectables para los médicos, antes de reactivarse, dando lugar a nuevos tumores en uno o más órganos vitales.

Las terapias actuales no son eficaces para erradicar la enfermedad metastásica en la mayoría de los cánceres. La inmunoterapia, que estimula el sistema inmunitario para combatir la enfermedad, supone un gran avance en el tratamiento.

Sin embargo, en el cáncer colorrectal y en otros tipos de tumores, apenas beneficia a un porcentaje mínimo de pacientes. Por este motivo, investigadores de todo el mundo, incluyendo mi equipo en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB por sus siglas en catalán) de Barcelona, trabajamos para encontrar formas de mejorar la respuesta inmunológica contra las células cancerosas, para así reducir su propagación y prevenir la formación de nuevos tumores. Avances en la investigación sobre la metástasis podrían tener un impacto muy significativo en la salud y la calidad de vida de millones de pacientes, así como en las políticas de salud pública. El motivo por el que la mayoría de las metástasis son aún intratables es el desconocimiento de los mecanismos celulares y moleculares que las causan.

No podremos elaborar tratamientos efectivos contra las metástasis hasta que entendamos sus vulnerabilidades. Nuestra investigación busca resolver varios aspectos claves del proceso. ¿Son todas las células del tumor capaces de diseminarse?, ¿Cómo podemos interferir en la propagación de las células metastásicas?, ¿Cómo logran los tumores eludir la acción del sistema inmunitario?

Gracias a mejoras en las técnicas experimentales, bases de datos genómicos más exhaustivas y nuevas herramientas computacionales, comenzamos a responder algunas de estas preguntas. Por ejemplo, mi equipo ha descubierto que una hormona llamada TGF-beta inactiva la acción del sistema inmunitario en diferentes tipos de tumores. Bloquear este mecanismo mediante tratamientos farmacológicos ha demostrado una mayor eficacia de la inmunoterapia en varios modelos de cáncer metastásico. También hemos identificado la población de células cancerígenas causantes de las recaídas tras la cirugía del tumor. Estas células son vulnerables a la acción del sistema inmunitario cuando están latentes en el hígado y aún no han generado metástasis detectables. Si se confirman estos resultados en pacientes, este hallazgo probablemente resulte en una revisión de las pautas clínicas en el tratamiento del cáncer colorrectal. Prevenir y curar las metástasis salvaría millones de vidas. Es un reto mayúsculo que implica a toda la sociedad. Científicos, políticos, y la sociedad civil en general, deben marcárselo como una prioridad. Invertir más recursos aceleraría la consecución de este objetivo.

En inmunoterapia del cáncer trabajamos sobre conceptos y descubrimientos realizados en los últimos años del siglo pasado y que han revolucionado el tratamiento de muchos tipos de tumores malignos. El principal avance llegó cuando aprendimos a interferir en un mecanismo inhibidor que reprime a las células del sistema inmunitario, que podrían saber o aprender cómo destruir tumores.

Esa interacción inhibidora de los receptores PD1-PDL1 es la misma que en la placenta determina que los antígenos heredados del padre sean tolerados por la madre gestante. El tumor adquiere ese mecanismo para evadirse del ataque inmunitario y nosotros lo hemos aprendido a bloquear mediante anticuerpos monoclonales, generados en los laboratorios.

Estos fármacos son comercializados por varias compañías farmacéuticas que compiten con fiereza entre sí por demostrar su eficacia y por las innovaciones.

Hoy en día, este tratamiento se ha convertido en el mejor y, por tanto, el estándar utilizado para tratar muchos tipos de cáncer, aunque aún con notables excepciones como son el tipo de cáncer de colon más frecuente, las formas más frecuentes del cáncer de mama, el cáncer de próstata o los tumores infantiles.

Todos estos bloqueantes de PD1-PDL1 se ensayaron primeramente en pacientes con cáncer metastático y en los que habían fracasado los tratamientos establecidos disponibles. A lo largo de los últimos 15 años venimos demostrando una eficacia superior en estadios más tempranos, incluido su uso en el contexto de la cirugía con intención curativa. Es crucial también el hecho de que casi siempre podemos combinar el tratamiento de inmunoterapia con los fármacos que ya conocíamos, añadiendo beneficio clínico en términos de supervivencia. También se ha hecho un gran esfuerzo para identificar, mediante parámetros analíticos (biomarcadores), quienes son los subgrupos de pacientes que tienen una probabilidad alta de responder satisfactoriamente al tratamiento. Hemos avanzado en esto pero insuficientemente ya que somos aún muy imprecisos. ¿Dónde estamos? La inmunoterapia del cáncer necesita de un nuevo avance disruptivo.

Buscamos y ensayamos dianas sobre las que actuar para incrementar la intensidad de la respuesta inmunitaria y evitar el escape del cáncer al ataque inmunitario. Para ello se están explorando todos los mecanismos conocidos y rastreando para descubrir otros nuevos.

Hay una analogía que me gusta para explicar todo esto de forma sencilla: si la inmunoterapia funciona como un coche, para que circule necesitamos liberar los frenos, arrancar el motor y pisar los aceleradores. El sistema PD1-PDL1 es un freno principal. Arrancar el motor consiste en conseguir que haya aun buen reconocimiento de los antígenos tumorales relevantes (por ejemplo, mediante vacunas personalizadas o fármacos inyectados dentro de los tumores que aumentan su inmunogenicidad); y acelerar significa suministrar agentes estimuladores para receptores que activan a células del sistema inmunitario.

Ahora beneficiamos a los pacientes en los casos en que el coche está aparcado cuesta abajo y por tanto basta con bloquear los frenos para que se mueva y arranque el motor. Las palabras claves para el futuro parecen ser: combinación y sinergia de tratamientos, nuevas inmunoterapias combinadas entre sí y también combinadas con otras modalidades de tratamientos más convencionales. Sinergias que consigan mucha mayor eficacia con efectos adversos tolerables. Y en ello estamos, del laboratorio a la clínica y viceversa.

Hace 10 años trabajaba también en un centro especializado de cáncer. En ese momento, clasificábamos los cánceres de mama de la misma manera que hacemos actualmente, es decir 10 años después seguimos usando la misma clasificación midiendo los receptores hormonales, el HER2, el grado y la capacidad de proliferación del tumor. Aunque han surgido plataformas que pueden afinar más esta clasificación, hoy por hoy no están validadas en este sentido. Es verdad que queda mucho por aplicar y descubrir en cuanto a los deferentes subtipos tumorales y es una asignatura pendiente en la investigación del cáncer de mama.

Pero hace una década no teníamos unos tratamientos más precisos como ahora que han revolucionado el cáncer de mama y ha hecho que nuestras pacientes vivan más. Terapias ‘inteligentes’ o anticuerpos conjugados que se dirigen hacia dianas especificas de la célula tumoral provocándoles la muerte; terapias que estimulan nuestro sistema inmune para luchar contra el tumor de manera más activa o fármacos que actúan específicamente en el ciclo de división celular de las células malignas (inhibidores de ciclinas) evitando que se repliquen y por tanto, que crezcan. Es verdad que no es ‘café para todas’ y esto hay que explicárselo muy bien a la paciente con un diagnóstico de cáncer de mama. Hay que conocer el subtipo o el ‘apellido’ como yo les digo y luego, aplicar el mejor tratamiento. La inmunoterapia, por ejemplo, no funciona en todos los subtipos y esto, la paciente debe entenderlo para no sentir frustración cuando lo puede escuchar en foros o en otros medios.

Ahora también conocemos que el microambiente tumoral está formado por una plétora de células que rodean al tumor y que influyen de manera diferente en el crecimiento del mismo. La asociación entre la obesidad y el cáncer de mama se ha establecido en estos últimos años así como la influencia negativa que tiene el exceso de tejido adiposo sobre nuestro sistema inmune. Hace 10 años ya se conocía el beneficio del ejercicio físico en el cáncer de mama; no solo para tolerar mejor la quimioterapia o la hormonoterapia sino también porque ayuda a reducir la probabilidad de que el tumor vuelva a aparecer. Creo que las pacientes cada vez son más conscientes de esto, y como oncóloga , siempre les animo (casi siempre obligo) a incluir el ejercicio físico en su vida.

Soy más partidaria de prevenir que de tratar y la comunidad científica está haciendo grandes esfuerzos en detectar el cáncer de mama mucho antes de que aparezca un bulto en la mama. En este sentido, en cuestión de unos pocos años, con una analítica de sangre podremos saber si una mujer podría desarrollar un potencial cáncer de mama. También en un futuro muy cercano se podrán evitar cirugías para determinados subtipos de cáncer utilizando únicamente biopsias concretas en la mama. Y la radioterapia hemos podido reducirla, en muchos casos de 25 sesiones a solo cinco.

Todavía desconocemos por qué se produce un cáncer de mama en una mujer. Está claro que debe existir una mezcla de condicionantes genéticos (o epigenéticos), ambientales y hábitos de vida que hacen que se genere un tumor. El porcentaje de influencia de cada uno de estos factores no está claro pero lo que sí sabemos es que, las pacientes con mutación del BRCA tienen un riesgo muy alto de padecer un cáncer a lo largo de su vida, o que las pacientes obesas menopáusicas tienen hasta uno 30% de mas riesgo de desarrollar un cáncer de mama. Por el contrario, siempre me ha resultado fascinante encontrar poblaciones de mujeres con una baja incidencia de cáncer de mama. En este sentido y gracias al apoyo en investigación por parte de la Fundación Contigo, en los próximos meses intentaremos saber por qué las Maasais apenan lo desarrollan analizando el genoma completo de mujeres sanas de esta etnia.

El futuro es prometedor pero para que podamos prevenir este cáncer y salvar más vidas, debe existir un compromiso por parte de todos de invertir en investigación. Si no es así, tardaremos mucho en saber más de este tumor y por el camino perderemos a muchas mujeres.

Nací el día de Ramanujan y por eso siempre me gustaron mucho los números. Mi capacidad de asombrarme ante guarismos como el de Champernowne sigue intacta, pero nada semejante a las prodigiosas cifras de la vida: nuestra cálida anatomía acoge a más de 30 billones de células humanas y otras tantas inhumanas; necesitamos 80.000 millones de neuronas para pensar y sentir, y toda esta frenética actividad es orquestada por unos elegantes genomas que miden dos metros y portan 3.000 millones de piezas empaquetadas delicadamente en cada una de nuestras diminutas células.

Somos el resultado de una maravillosa armonía molecular, sin que ello nos lleve a obviar nuestra imperfección biológica y nuestra incuestionable levedad. Por eso, los números de la enfermedad no me asombran tanto como los de la vida, aunque logran abrumarme profundamente. Las cifras del cáncer nos ofrecen un ejemplo conmovedor. Cuando concluya este año, todavía en fase temprana de construcción, se habrán diagnosticado en nuestro planeta más de 20 millones de nuevos tumores malignos. Año tras año, disciplinadamente, las cifras crecen y corremos el riesgo de olvidar que tras los colosales números de la malignidad hay seres humanos únicos cuyas vidas están comprometidas por su enfermedad.

Trabajo, leo, escucho, pienso… y me pregunto si realmente estamos iluminando las sombras que nos ofrece el cáncer. Mi respuesta es un resonante sí. Es emocionante saber que hoy, en global, es más probable curarse de un cáncerque sucumbir a la enfermedad. Esta brillante realidad ha derivado de una lenta marea creciente de conocimiento que ha desvelado los principales secretos moleculares de los procesos tumorales, y que se ha concretado en nuevas terapias que persiguen la individualidad.

Los avances en el desciframiento del paisaje mutacional del cáncer han consolidado la idea de que no hay dos tumores iguales, como tampoco hay «igual mirada en los ojos, ni dos besos que se repitan». La generalización de la inmunoterapia, las tecnologías de imagen que ayudan a detectar la traición celular, o los ingeniosos medicamentos basados en células, virus, o ARNs modificados, alumbran un prometedor futuro. Pero no seamos complacientes con lo insuficiente. La incansable capacidad de adaptación tumoral que genera resistencias a los tratamientos, o la perseverante existencia de células viajeras formadoras de metástasis, representan ejemplos de fronteras del conocimiento oncológico que nos obligan a multiplicar nuestro compromiso científico para proseguir el largo viaje del miedo a la esperanza.

Hoy, en tiempo de progreso tecnológico y egoísmo social, deberíamos abandonar la arrogancia ante la ignorancia y aceptar que el cáncer tiene futuro y nos seguirá acompañando en nuestra aventura biológica, porque forma parte de nuestro legado evolutivo desde que las imperfecciones moleculares sembraron las primeras semillas de esta enfermedad. Sin duda, el esfuerzo colectivo va a permitir que cada vez se curen más tumores, pero creo que ni las mentes naturales más brillantes, ni las inteligencias artificiales más sofisticadas, ni las tecnologías más avanzadas tendrán tanto impacto sobre los números del cáncer como la educación en el cuidado de la salud.

Tras muchos años de estudio de las claves y metaclaves de la vida y de las enfermedades, mis conclusiones son sencillas. La salud es la cultura de la vida. Nada mejor que progresar en la educación para acercarnos a esa equidad social frente a la enfermedad, que se empeña en alejarse como el horizonte de Galeano.

Aprendamos a escribir nuestra particular ecuación de grandes males como el cáncer. Esta fórmula nunca será tan bella como la identidad de Euler, pero posee el infinito valor de recordarnos lo esencial en apenas seis términos: prevenir para vivir, conocer para curar.

El descubrimiento de fármacos es una tarea cara y con poco porcentaje de éxito, es decir arriesgada. Se estima que el coste de poner un nuevo fármaco en el mercado puede oscilar entre 1.000 y 3.000 millones de dólares, dependiendo del área terapéutica y de la modalidad.

Por otra parte, existen estadísticas que indican que tan solo 1 de cada 57 proyectos de investigación iniciados para descubrir y desarrollar nuevos fármacos tendrán éxito.

La cuestión es qué se puede hacer para que estos números sean más sostenibles, tanto para la industria farmacéutica como para la sociedad. ¿Se puede agilizar y hacer más eficaz el proceso, de por sí complejo y arduo? ¿Podemos hacer algo desde los centros académicos?

Un porcentaje muy alto de dianas terapéuticas de fármacos tienen su origen en la investigación básica de centros académicos. En este contexto, es altamente deseable una comunicación fluida entre ambos mundos.

Hasta el año 2010, el tránsito de los resultados, la información sensible y experiencia de los investigadores básicos a la industria ha sido manifiestamente mejorable. Hasta entonces, equipos de científicos radicados en la industria se dedicaban a la selección de dianas terapéuticas basándose en publicaciones académicas y experimentos de validación internos; si no observaban lo que querían ver, la idea quedaba en un cajón, sin más. Pero desde hace unos 15 años, la Industria y la Academia han mejorado sensiblemente la transferencia de conocimiento y su sinergia en busca de nuevas terapias.

Numerosas farmacéuticas han lanzado programas de innovación abierta para favorecer la traslación de resultados de investigación básica hacia el descubrimiento de fármacos mediante programas de financiación, donde se comparte la propiedad intelectual. Obviamente, los proyectos financiados deben estar encuadrados en las áreas de interés de la farmacéutica, quizá pervirtiendo la simple búsqueda del conocimiento por el propio conocimiento, base de la investigación básica.

Una alternativa más respetuosa con el ecosistema de la investigación básica es la implantación de grupos dedicados al descubrimiento de fármacos, con experiencia previa en la industria, en centros de investigación académicos. Estos grupos expertos generan conocimiento y, a partir de él, cooperan con los investigadores en el descubrimiento de nuevas terapias. La propiedad intelectual así generada pertenece al centro de investigación, lo que facilita mejores retornos por comercialización para reinvertirlos en investigación.

Las nuevas terapias del futuro serán fruto de la conexión cada vez más fuerte entre la Academia y la Industria. Se deben fomentar que haya una línea continua desde la concepción de una idea de investigación básica hasta un fármaco aprobado. Tenemos que salvar el «valle de la muerte en el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos». No podemos fallar, todos seremos pacientes antes o después y demandaremos una medicina eficaz para nuestra enfermedad.

Los cánceres infantiles son enfermedades raras. La mayor parte de los tipos de tumor que se diagnostican son leucemias, y tras ellas los más frecuentes son los del sistema nervioso central. Pese a los avances, actualmente los tumores del sistema nervioso central suponen la primera causa de muerte por cáncer en población pediátrica. De hecho, a pesar de que la mayor parte de las leucemias se curan en aquellos pacientes que se presentan con metástasis o que sufren recaídas la supervivencia es muy baja, incluso podemos decir que estamos estancados. Por eso es fundamental dedicar recursos de investigación específicamente al cáncer infantil.

La razón es que el cáncer en niños es muy diferente al de adultos. En primer lugar, está relacionado con el desarrollo y el crecimiento. Además, a diferencia del cáncer adulto, y salvo en raras excepciones, no se puede prevenir, ya que no se conocen sus causas.

Finalmente, el cáncer infantil posee características biológicas diferentes; por ejemplo, no es lo mismo un tumor cerebral en adultos que en niños, no se produce en la misma zona, no tienen los mismos síntomas, las células tienen características moleculares diferentes y los tratamientos difieren. Si tenemos en cuenta todo esto, queda claro que la investigación para futuros tratamientos también tiene que ser diferente: lo que funciona para adultos no siempre funciona en niños.

Otro problema específico del cáncer infantil son las secuelas a largo plazo que dejan los tratamientos actuales como la quimioterapia, radioterapia y la cirugía. Actualmente uno de cada 800 españoles ya es superviviente de un cáncer infantil, y de ellos un 60% tiene secuelas que a en muchas ocasiones puede condicionarles la vida. Por lo tanto, no sólo es fundamental que desarrollemos tratamientos que curen, sino que curen mejor y con menos efectos secundarios.

En esa línea, en los últimos años la inmunoterapia se ha convertido en una terapia revolucionaria e innovadora. Estas terapias se han convertido en una esperanza de vida para niños con leucemia que han agotado las posibilidades de tratamientos, hasta el punto de que la mitad de los niños y adolescentes que reciben la terapia CAR T CD19 se curan.

En resumen, es posible encontrar tratamientos para pacientes oncológicos infantiles que hace años estarían desahuciados, pero para ello se necesitan planes e inversión a largo plazo, que permitan establecer y consolidar los grupos de investigación.

La baja incidencia del cáncer infantil hace que no reciba tanta financiación como el cáncer de adulto y que la industria farmacéutica no vea atractivo los ensayos clínicos en cáncer infantil. Por eso es vital una mayor concienciación social. La inversión pública es necesaria pero insuficiente, por eso es fundamental el papel de CRIS contra el cáncer, que aúna el esfuerzo de la sociedad civil recaudando fondos que invierte en investigación en la Sanidad Pública financiando a investigadores y proyectos.

El cáncer de páncreas es el tumor con peor pronóstico y uno de los tumores en los que menos avances terapéuticos se han producido. Su incidencia está aumentando incluso en población más joven, aunque se trata de una enfermedad de personas añosas. De no haber avances sustanciales, será la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo occidental en la próxima década. Pero estoy seguro de que los avances serán notables: basta con mirar a lo que ha ocurrido en la última década, gracias a la investigación. Serán necesarios avances en múltiples frentes:

Conocer sus causas. El cáncer de páncreas tiene un origen multifactorial; juegan un papel relevante el tabaco, el alcohol, la pancreatitis, el síndrome metabólico (obesidad y diabetes) y factores genéticos. Desentrañar el papel de cada uno de ellos, individualmente y de forma integrada, no es fácil pero es fundamental: si conocemos las causas, podremos evitarlas.

Diagnosticarlo antes. En este tumor, pronto es tarde. Incluso tumores muy pequeños se acompañan con frecuencia de metástasis, lo que los hace inoperables y, por tanto, incurables. Es esencial lograr un diagnóstico precoz, un área en la que la última década no nos deparó grandes avances. Aquí, las nuevas tecnologías deberían ser críticas porque cada vez somos capaces de detectar tumores más pequeños. Este objetivo va estrechamente ligado al anterior: dado que el cáncer de páncreas no es un tumor muy frecuente, es necesario identificar poblaciones de alto riesgo a las que aplicar estrategias de diagnóstico precoz.

Tratarlo mejor. Hace una década, apenas disponíamos de fármacos para tratar este tumor. En 2011, se demostró que combinando mejor viejos fármacos podían obtenerse mejores resultados. También entonces, KRAS – un oncogén que está mutado en más del 90% de tumores del páncreas – se resistía como diana terapéutica.

En el último quinquenio el avance ha sido espectacular: en los próximos años se llevarán a cabo numerosos ensayos clínicos con nuevos fármacos anti-KRAS. Algunos de ellos serán aprobados próximamente por la agencia europea del medicamento. Aunque estoy seguro de que aparecerán resistencias, su uso representará un gran avance. Por otra parte, la investigación de la biología del tumor nos está permitiendo comprender por qué los tratamientos inmunológicos no son eficaces contra el cáncer de páncreas.

La manipulación farmacológica de las células del tumor y del microambiente tumoral (sus circunstancias, incluido el microbioma) resultará en una mejor aplicación de la inmunoterapia. Además, hemos aprendido que no todos los cánceres de páncreas son iguales, lo que proporciona oportunidades de personalizar el tratamiento. Los primeros ensayos clínicos basados en este concepto están en marcha. ¡Nunca hemos confrontado en los últimos 50 años una década tan esperanzadora como ésta! Solo hay una solución para el cáncer de páncreas: investigar juntos, más y mejor.

En las dos últimas décadas el tratamiento de las enfermedades hematológicas ha vivido una auténtica revolución, protagonizada por el avance tecnológico y las mejoras terapéuticas. En el ámbito del laboratorio, hemos ahondado en el conocimiento de la biología de la enfermedad, pasando de estudiar las alteraciones genéticas con técnicas más básicas -como el cariotipo convencional- a la secuenciación masiva del genoma incluso en célula única. Esto ha permitido un conocimiento más profundo de alteraciones que antes pasaban inadvertidas y que tienen implicaciones fundamentales en la biología, pronóstico y tratamiento de las enfermedades.

El diagnóstico de las enfermedades es más precoz y preciso y podemos ofrecer al paciente una monitorización de alta sensibilidad. Hemos pasado de un diagnóstico morfológico basado en la citología -distinguir las células por las características visuales- a incorporar técnicas genéticas y de citometría de alta sensibilidad, lo que permite una identificación más exacta de la célula tumoral, algo crucial en el diagnóstico. Ya no utilizamos técnicas de baja sensibilidad en la evaluación de la enfermedad -detectar una célula tumoral entre 100- sino que empleamos técnicas que nos permiten encontrar una célula tumoral entre un millón.

En cánceres hematológicos es un cambio de paradigma, porque adaptamos el tratamiento de los pacientes buscando una erradicación completa de la enfermedad y conseguimos mejorar su supervivencia. Esto ha sido clave por ejemplo en las leucemias agudas o en el mieloma, donde los tratamientos se adaptan a la erradicación de la enfermedad mínima.

Por último, las mejoras terapéuticas han sido tremendas en los últimos años. Un ejemplo paradigmático es el mieloma, donde durante más de 40 años el único tratamiento disponible era el melfalán, y actualmente tenemos más de diez fármacos y combinaciones nuevas, lo que ha triplicado la supervivencia de los pacientes. Hemos pasado de la era de la quimioterapia a la era de la inmunoterapia. Utilizábamos quimioterapia que no distingue la célula del tumor de la célula sana y ahora nuestra arma es el sistema inmune del paciente, que dirigimos de forma concreta y selectiva contra la célula del tumor.

Los especialistas dedicados a la lucha contra los tumores hematológicos contamos ahora con tratamientos de alta eficacia capaces de rescatar a pacientes que han fracasado a múltiples tratamientos previos. El reto del futuro es seguir avanzando, empleando estos tratamientos antes y poder alcanzar la curación de muchos pacientes con tratamientos todavía más dirigidos y personalizados.